Мишките на тази снимка са генетично почти еднакви, но изглеждат и се развиват различно. Жълтите мишки са по-склонни към затлъстяване, нарушения в обмяната на глюкозата и по-висок риск от някои тумори, докато кафявите обикновено остават по-слаби и по-здрави.
Разликата започва още преди раждането. В експеримент, публикуван през 2003 г., едната група мишки майки получава стандартна лабораторна храна, а другата — същата храна, обогатена с фолиева киселина, витамин B12, холин и бетаин. При потомството на майките, получавали добавката, по-често се появява кафявият фенотип и по-рядко — жълтият. Причината не е промяна в самата ДНК последователност, а различно епигенетично регулиране на гена Agouti.
Как промяна в храненето на майката може да повлияе върху цвета на козината — и върху здравето — на поколението?
Един ген, две състояния
Цветът на козината при тези мишки зависи от гена Agouti. В близост до него се намира вмъкнат участък от ДНК — остатък от древен вирусоподобен елемент, който обикновено остава неактивен. Един от механизмите, които поддържат това състояние, е ДНК метилирането — добавянето на малки химични групи към определени участъци от ДНК.
Когато този участък е слабо метилиран, той може да активира гена Agouti по начин, който не е характерен за нормалната му регулация. Резултатът е жълта козина и по-висока склонност към затлъстяване, нарушения в глюкозния метаболизъм и развитие на някои тумори.
Когато метилирането е по-силно, участъкът остава заглушен и гена Agouti се регулира по-нормално. Тогава козината е кафява, а животните обикновено са по-слаби и с по-благоприятен метаболитен профил.
ДНК последователността е практически една и съща. Разликата е в начина, по който генът се регулира.
Двете групи майки
Робърт Уотърланд и Ранди Джъртъл разпределят женските мишки на случаен принцип в две групи. Едната получава стандартна лабораторна храна, а другата — същата храна, обогатена с четири източника на метилови групи. Добавката започва две седмици преди чифтосването и продължава през цялата бременност и периода на кърмене. Всички останали условия са еднакви.
Разликата между потомствата се вижда още по цвета на козината. Малките са разделени в пет категории — от изцяло жълти до почти изцяло кафяви. При потомството на майките, получавали обогатената храна, разпределението ясно се измества към кафявия фенотип.
Броят на малките в котилото и теглото им при отбиване не се различават съществено между двете групи. Добавката не води до повече или по-едри малки, а до промяна в един много специфичен белег — начина, по който се проявява генът Agouti.
След това изследователите проверяват какво се е случило на нивото на ДНК. При малките на майките, получавали обогатената храна, ключовият участък около гена Agouti е по-силно метилиран на всяка от седемте изследвани позиции. Когато степента на метилиране е включена в статистическия анализ, връзката между хранителната добавка и цвета на козината изчезва. Това показва, че промяната във фенотипа е свързана именно с различното метилиране на този участък.
Белегът се поставя рано и се запазва
Метилирането е измерено в тъкани от опашка, черен дроб, бъбрек и мозък на едни и същи животни. Стойностите са много сходни независимо от тъканта. Тъй като тези тъкани произлизат от различните зародишни пластове, резултатът показва, че различията в метилирането възникват много рано в ембрионалното развитие — преди клетките да се обособят в отделни тъкани — и впоследствие се запазват при клетъчното делене.
Ефектът се оказва устойчив и във времето. Степента на метилиране, измерена при отбиването, е свързана с тази, установена по-късно, а цветът на козината при почти всички животни остава в същата категория и на 100-дневна възраст. Промяна, възникнала в ранен етап от развитието, се запазва дълго след това.
Какво означава това за човека
Транспозируемите елементи като този, разположен в близост до гена Agouti, не са особеност само на мишия геном. Подобни последователности и техните производни заемат значителна част и от човешката ДНК. Затова авторите поставят по-широк въпрос: възможно ли е храненето в най-ранните етапи на развитието да влияе върху установяването на трайни епигенетични модели и при човека?
Изследването не дава директен отговор на този въпрос, но показва убедително самия принцип. При генетично почти еднакви животни промяна в храненето на майката може да промени начина, по който определен участък от ДНК се метилира, а тази промяна да се запази и да повлияе върху проявата на гена.
Точно затова мишките Agouti се превръщат в един от най-разпознаваемите примери в епигенетиката. Разлика, която не се вижда в последователността на ДНК, става видима с просто око чрез цвета на козината.
След отбиването всички мишки получават една и съща храна, но различията в цвета се запазват. Началото им е много по-рано — по време на развитието, когато храненето на майката е повлияло върху епигенетичното регулиране на гена Agouti. В експеримента ключова роля имат фолиевата киселина, витамин B12, холинът и бетаинът — хранителни вещества, които участват и в човешкия едновъглероден метаболизъм и метилирането.
Източници
- Robert A. Waterland и Randy L. Jirtle, Transposable Elements: Targets for Early Nutritional Effects on Epigenetic Gene Regulation, Molecular and Cellular Biology 23(15), 2003: 5293–5300.
- George L. Wolff и съавтори, Maternal Epigenetics and Methyl Supplements Affect Agouti Gene Expression in Avy/a Mice, The FASEB Journal 12, 1998: 949–957.
- T. T. Yen и съавтори, Obesity, Diabetes, and Neoplasia in Yellow A(vy)/− Mice: Ectopic Expression of the Agouti Gene, The FASEB Journal 8, 1994: 479–488.
- Hugh D. Morgan и съавтори, Epigenetic Inheritance at the Agouti Locus in the Mouse, Nature Genetics 23, 1999: 314–318.
