През 1931 г. една 25-годишна жена в Бомбай е с тежка анемия. В един кубичен милиметър кръв са останали едва 917 000 червени кръвни клетки, хемоглобинът е спаднал до 20% по използваната тогава скала, а младите клетки, с които костният мозък попълва кръвта, почти липсват.
Хематоложката д-р.Луси Уилс опитва нещо необичайно.
Не ново лекарство, а Marmite — гъст екстракт от мая, продаван като храна. Пациентката приема около четири грама два пъти дневно.
На дванайсетия ден в кръвта се появява вълна от ретикулоцити — младите клетки, които показват, че костният мозък отново работи.
На 33-тия ден броят на червените клетки вече е 3 333 000.
Кръвната картина е записана като нормална.
Нещо в екстракта от мая очевидно има значение.
Проблемът е, че никой още не знае какво е то.
Луси Уилс го нарича просто „кръвотворен фактор“.
По-късно светът ще го познава като фолат.
Да откриеш вещество, което още няма име
Това е един от интересните моменти в историята на медицината: ефектът е видим много преди веществото да бъде идентифицирано.
Желязото, използвано при същия тип анемия, не променя нито хемоглобина, нито броя на клетките. Чернодробният екстракт и Marmite го правят.
Но през 30-те години това е почти всичко, което учените могат да кажат.
Наблюдават ефекта, но не виждат веществото зад него.
Първо се увеличават ретикулоцитите — знак, че костният мозък отново произвежда клетки. След това нараства броят на еритроцитите и кръвната картина постепенно се нормализира.
Това е достатъчно за лекаря, който иска да помогне на пациент.
За химика обаче възниква друг проблем.
Ако един екстракт съдържа стотици или хиляди вещества, той трябва да бъде разделян отново и отново. След всяко разделяне трябва да се установи в коя фракция е останало активното вещество.
През следващите години експериментите постепенно стесняват търсенето.
Бактерията, която помогна да бъде намерен фолатът
През 1941 г. изследователите използват необичаен биологичен детектор — бактерията Streptococcus lactis R.
Тя е поставена в хранителна среда, която съдържа всичко необходимо за растежа ѝ с едно важно изключение: търсения фактор.
Когато към средата се добави проба, богата на него, бактериите се размножават и течността помътнява.
Когато факторът почти липсва, растежът е слаб и течността остава сравнително прозрачна.
Мътността може да бъде измерена.
Така неизвестният витамин започва да оставя числова следа.
Бактерията не знае химичната му формула. Но върши нещо много полезно — показва на химиците в коя фракция да продължат да търсят.
След всяко химично разделяне малка проба може отново да бъде поставена при бактериите.
Повече растеж — повече от търсения фактор.
По-малко растеж — той вероятно е останал в друга фракция.
Това значително ускорява пречистването.
Четири тона спанак
Изходният материал за един от ключовите експерименти е спанак.
Не няколко листа.
Четири тона.
Неизвестният фактор се съдържа в сравнително малки количества, а при всяка следваща стъпка огромна част от първоначалния материал се отстранява.
Затова изследователите започват почти в индустриален мащаб.
Екстрактът от спанак преминава през последователни химични разделяния, а след всяко от тях бактериалният тест показва къде е останала активността.
През 1941 г. екипът съобщава за силно концентриран препарат, който определя като „вероятно почти чист“.
Веществото се среща в различни тъкани, мая и гъби, но е особено богато в зелените листа.
И точно оттам идва името му.
От латинското folium — лист.
Folic acid — фолиева киселина.
През следващите години веществото е изолирано в кристална форма и химичната му идентичност постепенно е установена.
Неизвестният „кръвотворен фактор“ вече има молекула и име.
Но това всъщност е само началото.
След откриването идва по-големият въпрос
Историята би могла да приключи тук:
неизвестен фактор → изолиран витамин → химична структура.
Но науката получава отговор само на въпроса:
„Какво е това вещество?“
Остава много по-интересният:
„Какво прави то в клетката?“
И именно тук разбирането ни за фолата се променя най-силно.
Днес той вече не се разглежда просто като витамин, необходим за нормална кръвна картина.
Фолатът е част от сложна биохимична мрежа, наречена едновъглероден метаболизъм.
Тя свързва фолатния и метиониновия цикъл с производството на нуклеотиди, метилирането, аминокиселинния метаболизъм и клетъчния редокс баланс. Съвременните изследвания показват и колко силно тези реакции са разпределени между различни части на клетката, включително цитозола и митохондриите.
Малки молекули, огромна работа
Фолатните молекули имат необичайна задача.
Те пренасят малки химични фрагменти, съдържащи един въглероден атом.
На пръв поглед това изглежда почти незначително.
Но тези едновъглеродни единици се използват в някои от най-фундаменталните процеси в клетката.
Един от тях е изграждането на пурини и тимидилат — необходими компоненти за синтеза на ДНК.
Преди една клетка да се раздели, тя трябва да копира генетичния си материал.
Затова тъкани, в които клетките се делят бързо, са особено чувствителни към нарушения във фолатния метаболизъм.
Костният мозък е прекрасен пример.
Там непрекъснато се произвеждат огромен брой нови кръвни клетки.
Когато организмът е в клиничен фолатен дефицит, нормалният синтез на ДНК се нарушава. Клетките продължават да растат, но деленето и съзряването им изостават.
Резултатът са необичайно големи клетъчни предшественици — мегалобласти — и характерната мегалобластна анемия.
Точно тази връзка между фолатния дефицит, нарушената синтеза на ДНК и мегалобластната анемия се потвърждава и в големия umbrella review върху фолата и здравето, публикуван през 2026 г.
Така кръвната картина, която Луси Уилс наблюдава през 1931 г., получава своето молекулярно обяснение десетилетия по-късно.
Фолатът има още една роля: метилирането
Едновъглеродният метаболизъм не участва само в създаването на нова ДНК.
Част от него се свързва с метиониновия цикъл.
Една от биологично активните форми на фолата — 5-метилтетрахидрофолат — участва в реакция, при която хомоцистеинът се превръща обратно в метионин. В тази реакция витамин B12 има ключова роля.
От метионина организмът може да образува S-аденозилметионин — SAM.
SAM е един от основните донори на метилови групи в човешката клетка.
Тези метилови групи се използват в множество реакции — включително при модификации на ДНК и белтъци, при синтеза на някои молекули и в регулирането на клетъчната функция.
Затова съвременната биохимия поставя фолата в много по-голяма система: фолат → едновъглероден метаболизъм → метионинов цикъл → метилиране.
Това обаче не означава, че „повече фолат“ автоматично означава „повече или по-добро метилиране“.
Биологичната система е регулирана от множество хранителни вещества, ензими и генетични фактори и не може да бъде сведена до един витамин.
Епигенетиката добавя още един пласт
Тук се появява и една от най-интересните области на съвременната биология — епигенетиката.
Метилови групи могат да бъдат поставяни върху определени места в ДНК и върху белтъците, около които тя е организирана. Тези химични модификации участват в регулирането на генната активност, без да променят самата последователност на ДНК.
Фолатът, холинът, метионинът и витамин B12 се срещат на различни места в едновъглеродния метаболизъм и могат да влияят върху наличността на метилови групи.
Систематичен обзор от 2024 г. например разглежда връзката между едновъглеродния метаболизъм и метилирането на ДНК в плацентата и показва както биологичната правдоподобност на тази връзка, така и факта, че при хората тя е сложна и все още не може да бъде сведена до проста формула от типа „повече фолат = повече метилиране“.
Това уточнение е важно.
Епигенетиката не означава, че можем лесно да „включваме“ и „изключваме“ гени с добавки.
Означава, че хранителният и метаболитният контекст е част от средата, в която клетката регулира своята работа.
Защо фолатът е толкова важен в самото начало на живота
Има период, в който необходимостта от бързо и правилно клетъчно делене е особено голяма — ранното ембрионално развитие.
Невралната тръба, от която по-късно се развиват мозъкът и гръбначният мозък, се формира и затваря много рано в бременността.
Точно затова връзката между достатъчния фолатен статус преди зачеването и в най-ранната бременност и намаления риск от дефекти на невралната тръба е едно от най-добре установените приложения на фолиевата киселина в общественото здраве.
Актуализираният систематичен преглед за US Preventive Services Task Force от 2023 г. включва данни от над 1,2 милиона души, а препоръката за прием на фолиева киселина при хора, които планират или могат да забременеят, остава в сила.
Данните продължават да се натрупват.
Метаанализ от 2026 г., включващ 14 проучвания и над 33 милиона участници, отчита, че задължителното обогатяване на храните с фолиева киселина е свързано с приблизително 44% по-нисък риск от дефекти на невралната тръба спрямо периодите преди фортификацията.
Това не превръща фолата в универсално решение за всяко състояние.
Но показва колко далеч е стигнало разбирането ни от първата лъжичка Marmite.
Днес можем да проследим дори отделния въглероден атом
Разликата между лабораторията от 1941 г. и тази от XXI век е впечатляваща.
Тогава учените се ориентират по мътността на бактериална култура.
Днес могат да дадат на клетка молекула, в която определени атоми са белязани със стабилни изотопи, и след това чрез масспектрометрия да проследят къде точно се придвижват тези атоми.
Така изследователите могат да наблюдават потока на едновъглеродните единици между серин, глицин, фолатни производни, нуклеотиди и други молекули.
Съвременните методи вече не показват само дали един витамин „работи“.
Те позволяват да се види по кой биохимичен път се движи въглеродът и за какво го използва клетката.
И това променя самия начин, по който мислим за хранителните вещества.
Не като за отделни вещества с по една функция.
А като участници в мрежи.
Фолат и фолиева киселина не са напълно едно и също понятие
Исторически думата folic acid се ражда от зелените листа.
Днес терминологията е по-прецизна.
Фолат е общото наименование за семейство сродни съединения с витаминна активност.
Фолиева киселина е конкретната синтетична форма, използвана широко в хранителните добавки и обогатяването на храни.
След прием различните форми трябва да преминат през метаболитни преобразувания, преди да участват в едновъглеродния метаболизъм.
И тук съвременната наука е далеч по-предпазлива от ранната ера на витамините.
Не всяко наблюдавано взаимодействие означава, че по-високият прием непременно носи по-голяма полза.
Особено важно е взаимодействието между фолата и витамин B12. Високи дози фолиева киселина могат да коригират мегалобластната кръвна картина при дефицит на B12, без непременно да решат неврологичния проблем. Затова днес оценката на тези два витамина не трябва да се разглежда напълно отделно. Съвременен обзор от 2024 г. отново разглежда този въпрос, като същевременно подчертава, че част от данните за неблагоприятните ефекти на високия фолат при нисък B12 остават наблюдателни и не доказват всички предложени механизми.
Тази предпазливост е част от развитието на науката.
От „кръвотворен фактор“ до метаболитна мрежа
През 1931 г. Луси Уилс разполага с кръвна картина и буркан Marmite.
Тя вижда резултата, но не може да види молекулата.
Десет години по-късно бактерия помага на химиците да проследят неизвестния фактор през тонове растителен материал.
После идват кристалът и химичната структура.
А днес можем да проследяваме движението на отделни въглеродни атоми през клетката.
И с всяка следваща стъпка фолатът става не просто „витамин срещу анемия“, а част от много по-голяма картина.
Синтез на ДНК.
Клетъчно делене.
Едновъглероден метаболизъм.
Метионинов цикъл.
Метилиране.
Ранно ембрионално развитие.
Това е може би най-интересната част от историята.
Не че науката е открила един витамин.
А че от наблюдението на една променена кръвна картина постепенно е стигнала до механизми, които работят във всяка деляща се клетка на човешкото тяло.
Източници
- Wills L. “Treatment of ‘Pernicious Anaemia of Pregnancy’ and ‘Tropical Anaemia,’ with Special Reference to Yeast Extract as a Curative Agent.” British Medical Journal. 1931;1(3676):1059–1064.
- Wills L, Stewart A. “Experimental Anæmia in Monkeys, with Special Reference to Macrocytic Nutritional Anæmia.” British Journal of Experimental Pathology. 1935;16:444–453.
- Mitchell HK, Snell EE, Williams RJ. “The Concentration of ‘Folic Acid’.” Journal of the American Chemical Society. 1941;63(8):2284.
- Rosenberg IH. “A History of the Isolation and Identification of Folic Acid (Folate).” Annals of Nutrition and Metabolism. 2012;61(3):231–235.
- Lim EW, Metallo CM. “Tracing the Diverse Paths of One-Carbon Metabolism in Cancer and Beyond.” Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2024. PMID 38503499.
- van Vliet MM, Schoenmakers S, Gribnau J, Steegers-Theunissen RPM. “The one-carbon metabolism as an underlying pathway for placental DNA methylation — a systematic review.” Epigenetics. 2024;19(1):2318516.
- Viswanathan M, et al. “Folic Acid Supplementation to Prevent Neural Tube Defects: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force.” JAMA. 2023;330(5):460–466.
- Yoo S, et al. “Folate and global health umbrella review series, part 1: methodological framework and syntheses on anaemia and neural tube defects.” Journal of Global Health. 2026.
- Moges S, Kotiso KS, Jaldo MM. “The effectiveness of mandatory folic acid fortification compared with pre-fortification periods on reducing neural tube defects: a systematic review and meta-analysis.” BMC Nutrition. 2026;12(1):31.
- Miller JW, Smith A, Troen AM, Mason JB, Jacques PF, Selhub J. “Excess Folic Acid and Vitamin B12 Deficiency: Clinical Implications?” 2024;45(1 Suppl)–S72.
