През 1968 г. в Бостън патолог изследва случая на кърмаче, починало от рядко вродено заболяване. Под микроскоп артериите му изглеждат необичайно за толкова малко дете. Стените им са задебелени, с фиброзни плаки и огнища на увредена тъкан — находка, която лекарите биха очаквали по-скоро при възрастен човек с напреднала атеросклероза.
Патологът се казва Килмър Маккъли. Вместо да се задоволи с описанието на случая, той започва да търси обяснение. В архивите открива втори случай — дете, починало още през 1933 г. от друго вродено заболяване. Различен генетичен дефект, различен ензим, различно десетилетие. Уврежданията на артериите обаче са поразително сходни.
Двете заболявания имат една важна обща особеност: и при двете нивата на хомоцистеин в кръвта са изключително високи.
Какво свързва двата случая
Хомоцистеинът е междинен продукт от обмяната на метионина. В нормални условия организмът не му позволява да се натрупва, а непрекъснато го преработва чрез няколко биохимични пътя. При двете деца различни вродени дефекти нарушават този процес на различни места. Резултатът и в двата случая е един и същ — трайно и силно повишени нива на хомоцистеин.
Именно това прави сравнението толкова показателно. Ако съдовите увреждания се наблюдаваха само при единия дефект, причината би могла да се търси в множество други фактори. Но когато два различни дефекта водят до една и съща биохимична последица и са съпроводени от сходни увреждания на артериите, вниманието естествено се насочва към общото между тях — високия хомоцистеин.
През 1969 г. Маккъли публикува наблюденията си в American Journal of Pathology и прави следващата, далеч по-смела стъпка. Той предполага, че ако изключително високите нива на хомоцистеин могат да бъдат свързани с тежки съдови увреждания още в детска възраст, то умерено повишените нива биха могли да допринасят за подобни промени при възрастните — но много по-бавно, в продължение на десетилетия.
Идеята, която струва една кариера
Моментът за подобна хипотеза едва ли би могъл да бъде по-неблагоприятен. В Съединените щати сърдечносъдовите заболявания са водещ здравен проблем, а вниманието на медицината е насочено основно към холестерола и липидния метаболизъм. Предположението, че хомоцистеинът — аминокиселина, чиято обмяна е свързана и с витамини от група B — може да има роля в увреждането на съдовете, е посрещнато с голям скептицизъм.
Позицията на Маккъли в академичните среди постепенно отслабва. През 1979 г. той напуска Харвард, където работи от 1965 г., а през 1981 г. започва работа в болница към Департамента по въпросите на ветераните. Там продължава изследванията си върху хомоцистеина, вече извън водещите академични центрове.
Хипотезата се завръща
През 90-те години интересът към идеята на Маккъли се възражда. Натрупват се епидемиологични данни, които показват ясна връзка между повишените нива на хомоцистеин и по-високия риск от сърдечносъдови заболявания. През 1997 г. The New York Times Magazine разказва историята му под заглавие „Падението и възходът на Килмър Маккъли“.
Наблюденията от аутопсиите на двете деца вече изглеждат в съвсем друга светлина. Тежките вродени нарушения на обмяната на хомоцистеина показват колко сериозни могат да бъдат последствията, когато концентрацията му достигне изключително високи стойности.
Как организмът преработва хомоцистеина
В нормални условия хомоцистеинът не се натрупва, а се преработва по няколко биохимични пътя.
По единия той отново се превръща в метионин. Метиловата група идва от 5-метилтетрахидрофолата, а витамин B12 участва като кофактор в реакцията.
Съществува и втори път за връщането му към метионин, при който донор на метилова група е бетаинът. Този механизъм действа основно в черния дроб и бъбреците.
Третият път отвежда хомоцистеина към образуването на цистеин чрез процес, наречен транссулфуриране. Той зависи от витамин B6 и, за разлика от реметилирането, насочва хомоцистеина необратимо извън метиониновия цикъл.
Затова повишеното ниво на хомоцистеин може да бъде сигнал, че някъде в тези процеси има нарушение. Причините могат да бъдат различни — от недостатъчен прием или нарушен метаболизъм на фолат, витамин B12 и B6 до генетични особености, бъбречна функция и други фактори.
Така едно наблюдение върху две редки вродени заболявания поставя началото на въпрос, който десетилетия по-късно ще се превърне в самостоятелно поле на изследване: какво означава повишеният хомоцистеин за човешкото здраве?
Източници
- Kilmer S. McCully, Vascular Pathology of Homocysteinemia: Implications for the Pathogenesis of Arteriosclerosis, American Journal of Pathology 56(1), 1969: 111–128.
- Kilmer S. McCully, Homocystinuria, Arteriosclerosis, Methylmalonic Aciduria, and Methyltransferase Deficiency: A Key Case Revisited, Nutrition Reviews 50(1), 1992: 7–12.
- Kilmer S. McCully, Homocysteine, Vitamins, and Vascular Disease Prevention, The American Journal of Clinical Nutrition 86(5), 2007: 1563S–1568S.
- Martina Huemer и съавтори, Guidelines for Diagnosis and Management of the Cobalamin-Related Remethylation Disorders, Journal of Inherited Metabolic Disease 40, 2017: 21–48.
- Michelle Stacey, The Fall and Rise of Kilmer McCully, The New York Times Magazine, 10 август 1997.
